Al in de 12e eeuw werden hier inwoners van de stad Barcelona behandeld voor allerlei ziektes en pijntjes. In 1401 werd besloten dat dit niet langer in een omgebouwd huis kon plaatsvinden.
De gebouwen kwamen traag tot stand, want sommige delen van het gebouw waren pas klaar in de 16e of 17e eeuw. Hierdoor werd de Catalaans gotische stijl, waarin het ziekenhuis was gebouwd, gecombineerd met andere stijlen. In de laatmiddeleeuwen stond het ziekenhuis bekend als een van de beste van Europa en nam het ook geestelijk zieken op. Dit was uniek in die tijd.
De gotische zalen van het oude ziekenhuis herbergen tegenwoordig het Biblioteca de Catalunya, de nationale Catalaanse bibliotheek, met een collectie van zo’n drie miljoen boeken over de geschiedenis van Catalonië. Dicht naast de hoofdgebouwen staat de Capella de l’Hospital. Deze voormalige kapel, wordt nu gebruikt als expositieruimte van moderne kunst.
Het Antic Hospital de la Santa Creu staat in de buurt van het metrostation Liceu, gelegen in de wijk La Rambla en El Raval Lijn 3 leidt u naar dit station.